Lesão medular: usando a inflamação como aliada ao tratamento da paraplegia (V.4, N.1, P.10, 2021)

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Divulgadores da Ciência:

Beatriz Cintra Morena, mestranda – Programa de Biossistemas

Prof. Dr. Alexandre Hiroaki Kihara – docente do Programa de Pós-Graduação em Biossistemas

 

O que é medula espinhal e lesão medular?

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medula espinhal é uma longa estrutura circular localizada na região das costas, que faz parte do sistema nervoso central (SNC), e é composta por inúmeras fibras nervosas. Sua principal função é comunicar o cérebro com as regiões mais periféricas do corpo. Por exemplo, quando nosso corpo se move, uma mensagem é enviada pelo cérebro até a parte do corpo que realizará o movimento através da medula espinhal. Além disso, a medula espinhal é muito importante para as sensações de tato e dor, uma vez que também pode transferir mensagens de regiões periféricas, como mãos e pés, para o cérebro. Mas e a lesão medular, como ocorre? Veja mais informações na figura:

 

Figura 1: Infográfico descrevendo o que é a lesão medular, quais as principais causas, quantas pessoas são acometidas por essa patologia, e quais as pessoas mais afetadas pela lesão medular. Créditos: Beatriz Cintra Morena.

 

Mas, o que acontece após o trauma medular?

Logo após a lesão medular, as células mais danificadas são os neurônios, as células responsáveis por transmitir informações, e os oligodendrócitos, que formam a bainha de mielina, responsável por facilitar a transmissão de informações dos neurônios. Essas células passam a sofrer morte celular, e várias moléculas tóxicas serão liberadas pelas células em morte. Os vasos sanguíneos atingidos são rompidos, causando hemorragia e diminuição de presença de oxigênio nas células. Por causa da hemorragia, diversas células do sistema imunológico, como neutrófilos e macrófagos, serão atraídas até o local que sofreu a lesão.

Em seguida, haverá o início da neuroinflamação, que acontece quando ocorre a ativação de células chamadas microglias pelas moléculas liberadas pelas células em necrose. Microglias são as células imunes do SNC e tem a capacidade de engolir moléculas prejudiciais ao organismo. As microglias ativadas, assim como neutrófilos e macrófagos, começam a liberar moléculas conhecidas como interleucinas de maneira contínua e acabam levando à diversos efeitos que prejudicam ainda mais a medula espinhal, pois elas levam à morte de neurônios e oligodendrócitos que ainda estavam vivos.

Além disso, as células conhecidas como astrócitos irão se comunicar com as microglias e se tornarão reativos. Com isso, eles irão até o local da lesão e formarão uma barreira física em volta do ambiente lesionado, impedindo que os neurônios se regenerem .

 

Figura 2: Imagem explicativa do local da medula espinhal que sofreu o trauma. A lesão se espalha com o tempo, e os astrócitos reativos migram até o local para formar a cicatriz glial, barreira física que impede o espalhamento da lesão. As microglias se tornam ativadas, e os macrófagos migram para o local. A bainha de mielina próxima à lesão se torna danificada, prejudicando a transmissão de informação dos neurônios. Figura adaptada de Zhou, Xiaoping et al. (2014).

 

Manipulando a inflamação!

Como você viu no tópico acima, a inflamação é uma das primeiras consequências causadas pela lesão medular, e ela é responsável por causar diversos efeitos que impedem a regeneração dos neurônios, contribuindo para que a paraplegia do paciente continue. A partir disso, você pode estar pensando: “e se fosse possível impedir a inflamação, já que ela é responsável por prejudicar a recuperação da lesão medular?”. Esta é uma pergunta complexa, e os pesquisadores já têm a resposta! A inflamação é como uma faca de dois gumes: por um lado, é maléfica por causa da liberação exagerada de interleucinas, o que acaba matando mais neurônios e oligodendrócitos e ativando os astrócitos. Por outro lado, a ausência de resposta inflamatória causaria danos ainda maiores à medula espinhal, já que os efeitos da lesão se espalhariam muito mais e piorariam o quadro de paraplegia.

Um fator que contribui para essa característica da inflamação é a capacidade das microglias de se ativarem em subtipos. Como assim? Dependendo das moléculas que ativam as microglias, elas podem ser estimuladas a produzir diferentes grupos de interleucinas. Nesse contexto, as microglias do subtipo chamado M1, ou pró inflamatórias, são aquelas que foram estimuladas a produzir interleucinas que contribuem para a inflamação tecidual; já as microglias do subtipo M2, ou anti-inflamatórias, são as que foram estimuladas a produzir interleucinas de caráter anti inflamatório, que ajudam na recuperação do tecido e regeneração dos neurônios. O problema é que as microglias inflamatórias estão em maior número do que as microglias anti-inflamatórias, então o efeito antiiinflamatório (que ajudaria a recuperar o dano na medula espinhal) é muito pequeno!

Sendo assim, o foco dos cientistas do mundo inteiro é encontrar maneiras de manipular a inflamação e, assim, tentar aumentar os efeitos benéficos e diminuir os efeitos prejudiciais. Uma das principais abordagens que os pesquisadores testam é a de tentar fazer com que as microglias anti inflamatórias se multipliquem mais que as microglias pró inflamatórias, através da estimulação das vias que levam ao subtipo M2.

Outra abordagem é a de fazer com que as microglias do subtipo M1 se convertam em M2, através de fármacos como a pioglitazona. Além disso, é possível tentar diminuir o efeito das  microglias em estado M1 no local da lesão e isso tem sido feito através do uso de fármacos, como infliximab e metilprednisolona, que impedem ou reduzem a produção das interleucinas pró inflamatórias.

Porém uma desvantagem desse tipo de abordagem é que fármacos podem ter efeitos inespecíficos. Por conta disso, utilizar ferramentas de edição genética pode ser uma alternativa viável para entender o funcionamento de uma via, ou o efeito de um fármaco de forma mais específica, já que a edição genética permite maior especificidade das abordagens usadas.

A pesquisa realizada na UFABC utiliza camundongos geneticamente modificados que não possuem uma molécula-chave na produção de interleucinas inflamatórias, o MyD88. Nosso objetivo é analisar se a ausência dessa molécula e a diminuição de citocinas inflamatórias poderiam ter efeitos benéficos após lesão medular, que levem à melhora do quadro de paraplegia dos animais, através de diversas técnicas laboratoriais como imunofluorescência, análise de morte celular e testes motores dos animais lesionados.

Tendo em vista como a manipulação da inflamação pode ter efeitos benéficos para a medula espinhal lesionada, se torna muito importante estudar moléculas, como o MyD88, para que seja possível reverter esse quadro clínico tão impactante da paraplegia. Além disso, esse conhecimento pode ser útil para desenvolver novas terapias no futuro, e assim melhorar a qualidade de vida de pacientes que sofreram lesão medular!

 

Referências:

Paschon, V., Morena, B.C., Correia, F.F. et al. VDAC1 is essential for neurite maintenance and the inhibition of its oligomerization protects spinal cord from demyelination and facilitates locomotor function recovery after spinal cord injury. Sci Rep 9, 14063 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-50506-4

 

Paschon, V., Correia, F.F., Morena, B.C. et al. CRISPR, Prime Editing, Optogenetics, and DREADDs: New Therapeutic Approaches Provided by Emerging Technologies in the Treatment of Spinal Cord Injury. Mol Neurobiol 57, 2085–2100 (2020). https://doi.org/10.1007/s12035-019-01861-w

 

Oyinbo CA. Secondary injury mechanisms in traumatic spinal cord injury: a nugget of this multiply cascade. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2011;71(2):281-99. PMID: 21731081.

 

Ahuja CS, Nori S, Tetreault L, Wilson J, Kwon B, Harrop J, Choi D, Fehlings MG. Traumatic Spinal Cord Injury-Repair and Regeneration. Neurosurgery. 2017 Mar 1;80(3S):S9-S22. doi: 10.1093/neuros/nyw080. PMID: 28350947.

 

Pinchi E, Frati A, Cantatore S, et al. Acute Spinal Cord Injury: A Systematic Review Investigating miRNA Families Involved. Int J Mol Sci. 2019;20(8):1841. Published 2019 Apr 13. doi:10.3390/ijms20081841

 

Yi Ren, Wise Young, “Managing Inflammation after Spinal Cord Injury through Manipulation of Macrophage Function”, Neural Plasticity, vol. 2013, Article ID 945034, 9 pages, 2013. https://doi.org/10.1155/2013/945034

 

Kang Y, Ding H, Zhou HX, Wei ZJ, Liu L, Pan DY, Feng SQ. Epidemiology of worldwide spinal cord injury: a literature review. Journal of Neurorestoratology. 2018;6:1-9

https://doi.org/10.2147/JN.S143236

 

World Health Organization (WHO). Spinal Cord Injury. Available on: <https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/spinal-cord-injury#:~:text=There%20is%20no%20reliable%20estimate,injury%20appears%20to%20be%20growing.>.

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